HER2 y la Regulación de Genes Prometastásicos e Inmunorreguladores del Microambiente Tumoral
Fernando Vidal-Vanaclocha, MD
Research Professor of Molecular Medicine, George Washington University School of Medicine and Health Sciences GW-Cancer Center, Washington-DC
Las proteínas HER2/neu son receptores que ayudan a controlar cómo crecen, se dividen y se reparan las células mamarias sanas. Pero cuando se sobreexpresan en los cánceres de mama, estos tienden a crecer más rápido y su desarrollo se correlaciona con un mayor número de células tumorales circulantes, lo que facilita su reproducción a distancia como metástasis —principalmente en hígado y cerebro—, en comparación con los cánceres de mama HER2 negativos.
Partiendo de los resultados obtenidos estos últimos años tras la aplicación de terapias dirigidas contra HER-2, y con la vista puesta en la mejora del diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama ya clasificado por su expresión de HER-2, el Módulo 10 se centrará en analizar si nos debemos conformar con los tratamientos indicados por la expresión de HER-2, o si conociendo la importancia que tiene la expresión de HER-2, debemos seguir buscando nuevos genes asociados a este que nos ayuden a diferencias y tratar con más eficacia posibles subgrupos de pacientes dentro de las tres categorías identificadas por la expresión inmuno-histoquímica de HER2 (HER2 3+, HER2 Low y HER2 Negativas) y los fenotipos moleculares intrínsecos (HER2 Enriched, Lum-A, Lum-B, Basal- Like, Normal-Like).
Con este fin, diseñamos una placa multianalítica para determinar mediante RT-PCR la expresión de 63 genes cuya asociación a HER2 estudiamos previamente. La placa comprendió sondas para los genes Erbb2 y Erbb3, para 23 genes conocidos por codificar la expresión de proteínas que actúan como puntos de control del sistema inmune, y para 38 genes prometastásicos y proangiogénicos del microambiente tumoral, cuya expresión en miofibroblastos está regulada por factores solubles de células de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2.
El estudio de estos genes en el transcriptoma de 857 biopsias de cáncer de mama (154 casos HER3+, 173 HER-Low y 530 HER2-Neg) nos permitió descubrir patrones de interrelación transcripcional comunes y distintos en los tres grupos de casos, y lo que es más importante, el interés de tales patrones en la reclasificación transcripcional de los casos HER3+, HER-Low y HER2-Neg.
A continuación, hicimos el análisis transcripcional de estos genes en los mismo pacientes, pero clasificados por fenotipos moleculares intrínsecos. Se estudiaron 77 casos HER2-Enriched, 204 casos Lum-B, 526 casos Lum-A, 36 casos normal-like y 182 casos Basal-like. De nuevo identificamos patrones de interrelación transcripcional comunes y diferentes en dichos fenotipos moleculares intrínsecos.
Al final concluimos que las alteraciones en la expresión de los genes Erbb2 y Erbb3 conllevó cambios en la expresión de genes prometastásicos y proangiogénicos del microambiente tumoral, que a su vez se asociaron a otros no menos importantes en la familia de los genes implicados en la reguladora del sistema inmune. De nuevo, tales cambios no fueron aleatorios, sino interrelacionados, definiendo subtipos de cánceres de mama comunes en su patrón transcripcional de inmunorregulación, pero identificables en diferentes categorías inmuno-histoquímicas de HER2 y de fenotipos moleculares intrínsecos. Y a la inversa, patrones transcripcionales de inmunorregulación específicos de cada categoría de tumores.
En su conjunto, los resultados obtenidos sugieren estrechas relaciones transcripcionales entre los genes Erbb2 y Erbb3 y numerosos genes reguladores del microambiente tumoral y de la respuesta inmune innata y adaptativa anti-tumoral. Los cambios en los niveles e interrelaciones transcripcionales reclasificaron las tres categorías inmuno-histoquímicas de HER2 y los fenotipos moleculares intrínsecos del cáncer de mama.
De este modo, agotadas las opciones de primera línea en el tratamiento de la paciente con cáncer de mama, la definición transcripcional de nuevos subtipos de pacientes nos obliga a explorar los posibles beneficios de nuevas formas de tratamiento mediante la administración a las pacientes de terapias dirigidas con anticuerpos bloqueantes de los puntos de control del sistema inmune y de las acciones prometastásicos y proangiogénicos del microambiente tumoral.
